과거에 레이저에 의존했던 치료에...

과거에 레이저에 의존했던 치료에 비해 치료 수단의 증가와 시력 개선에 대한 기대 면에서 큰 진전을 이룬 것은 사실입니다. 특히, 나이가 들수록 황반변성의 유병률이 크게 증가하는 것을 감안할 때, 최근의 치료법 발달로 연령 관련 황반변성 환자의 임상 경과가 자연 경과에 비해 현저히 개선된 것은 매우 다행스러운 일이죠. 그러나 아직 해결해야 할 과제가 많이 남아있습니다.
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습성 황반변성의 치료를 위해 약물이 사용되고 있으나 치료 효과가 1~2개월 정도로 짧으며 장기간 동안의 빈번한 검사와 함께 지속적인 치료가 필요합니다. 이러한 특성 때문에 실제 임상에서는 임상 시험 결과와 다르게 효과를 충분히 발휘하지 못하고 있습니다. 약물 자체의 작용 지속 기간이 길지 않으며, 중간에 약물에 반응하지 않거나 장기간 치료로 인해 정기적인 검사를 받는 것을 힘들어하는 환자들이 증가하면서 실제 임상에서의 치료적 성과는 임상 시험의 결과에 비해 여전히 낮은 편이죠. 또한 잦은 진료로 인한 비용 문제도 사회적 부담을 가중시키고 있습니다. 특히, 기대 수명이 증가함에 따라서 연령 관련 황반변성의 유병률이 점차 증가될 것으로 예상되며, 사회적 부담도 점차 증가될 것으로 예상됩니다.
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한 보고서에 따르면 2016년 우리나라 연령 관련 황반변성 환자의 사회적 비용은 약 6,943억 원으로 추산된다고 합니다. 이 중 의료비는 약 5,009억 원, 비 의료비는 약 609억 원, 생산성 손실은 약 1,325억 원이었습니다. 연령 관련 황반변성 환자 1인 당 평균 사회적 비용은 약 1,323,980원으로 추정됩니다. 이 중 외래진료비 외에 유리체강내 항혈관내피성장인자 주사 비용이 의료비용의 상당 부분을 차지하고 있습니다.
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Afilbercept가 2개월 간격으로 치료 효과를 나타내는 것으로 나타났으나, 주사 횟수가 증가할수록 효과 기간도 짧아지는 경향이 있습니다. 결국에는 많은 양의 치료가 요구되며 장기적으로는 약제 간 치료 횟수의 차이가 크지 않다는 결과들이 보고되고 있죠. 따라서 치료 횟수를 최소화하면서 최상의 효과를 얻을 수 있도록 다양한 연구들이 진행되고 있습니다.
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가장 먼저 병합치료 효과 연구가 진행되었습니다. 많은 종류의 황반변성에서 항혈관내피성장인자와 광역학레이저 또는 레이저 광응고술의 병용 요법에 관한 연구가 항혈관내피성장인자 주사 단독요법에 비해 더 나은 결과가 동양인에게 보인다는 보고가 있기에 초기부터 병용 요법을 진행하기도 하지만, 이러한 병용 요법에도 불구하고 항혈관내피세포성장인자 단독 주사는 여전히 좋은 결과를 보이고 있어 병용 요법은 제한적으로 사용되고 있습니다.
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두 번째, 치료 횟수를 줄이고 최상의 치료 효과를 얻기 위해 가장 많이 시도된 방법은 항혈관내피성장인자 주사 치료 기간을 유연하게 조절하는 것이였습니다.항혈관내피성장인자 주사를 초기 3회, 매달 치료 후에 정기적인 관찰을 통해 망막하액이나 망막내액 등의 부종 유무에 따른 재 치료 여부를 판단하는 '정기적 관찰을 통한 PRN 치료' 대신 부종이 발생하기 전 선제적으로 주사 치료를 시행하며 정기 검사 시기를 점차 늘려가는 T&E(Treat-and-Extend) 치료 방식을 시도하여 치료 횟수를 줄이고, 비슷한 시력 결과를 얻을 수 있었다는 연구들이 보고되었습니다. 그러나 실제 임상, 장기간 관찰 연구에서 좋은 시력을 유지하기 위해서는 더 많은 주사가 필요한 것으로 생각되고 있기에 이러한 방식의 접근법으로는 충분하지 않습니다.
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가장 유망한 연구는 신약이나 약물 전달 방식 또는 유전자 요법에 의한 치료 주기 연장입니다. 2019년 10월 brolucizumab (비오뷰, 노바티스)은 습성 황반변성 치료제로 FDA 승인을 받았죠. brolucizumab은 26kDa의 IgG single-chain antibody fragment로 brolucizumab은 일반적으로 사용되는 Alfibercept의 약 11배 양으로 anti-VEGF를 눈에 전달하는 것으로 알려져 있습니다. HAWK와 HARRIER의 임상 연구에서 기존 약물에 비해 유용한 결과를 보였습니다.
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특히, 병변 주변의 누출 감소에 탁월한 결과를 보고하고 있으며, 환자의 약 절반에서 12주 간격으로 치료해도 효과를 유지할 수 있다고 보고하는 등 고무적인 결과를 보고하고 있죠. 그러나 아직 국내에서 사용 승인을 받지 못했으며 국내에서는 사용하지 않고 있습니다. 실제 임상에서 사용하는 경우, 기존 치료법에 비해 진료 횟수나 방문 횟수를 줄일 수 있을지 판단하는 데에 많은 시간이 필요할 것으로 판단되어집니다.
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brolucizumab 치료가 치료 반응에 따라 치료 기간을 더 연장할 수 있는 3b 상 연구 (TALON)가 진행 중입니다. 아직 개발 중인 anti-VEGF도 있죠. Abicipar pegol(abicipar, Allergan)은 VEGF-A의 모든 isoforms의 작용을 방지하는 ankyrin repeat protein입니다. 3상 연구인 SEQUOIA 및 CEDAR에서 8주 또는 12주 간격의 치료도 효과적임을 보여주었습니다.
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Faricimab(Genentech)는 angiopoietin-2(Ang2) 및 VEGF-A를 표적으로 하는 항체입니다. 2상 연구인 AVENUE와 STAIRWAY 임상을 통해 ranibizumab의 매달 치료에 비해 faricimab의 치료 기간을 최대 16주까지 연장하려는 시도가 있었으며, 좋은 결과를 얻었습니다.
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3상 연구인 TENEYA/LUCERENE 임상시험 결과가 기다려지는 이유죠. KIS-301(Kodiak Sciences)은 ranibizumab, brolucizumab, Afilbercept 와 비슷한 binding site를 가진 항체 biopolymer conjugate로 1b 상 연구에서 초기 로딩 후 추가 치료 없이 5~6개월간 치료 효과가 유지되는 것이 관찰되어 치료 기간을 5개월까지 늘린 DZZLE 연구가 진행 중에 있습니다.
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