성인의 약 7~9%가 황반변성으...

성인의 약 7~9%가 황반변성으로 고통받고 있으며, 그중 10%가 실명으로 이어집니다. 초기에는 증상이 없고 드루젠(drusen)이라는 노폐물이 망막 아래에 축적되기 시작합니다. 중심 황반을 침범하는 위축성 병변 및 맥락막신생혈관의 발생은 심각한 손상을 초래하고 결국에는 시력 상실을 야기합니다. 연령 관련 황반 변성의 치료는 황반변성이 후기로 진행되는 것을 방지하고 이미 발생한 지도상위축 또는 황반부 신생혈관으로 인한 합병증을 예방하는 것을 목표로 진행되고 있습니다.
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아직까지 조기 연령 관련 황반변성에 대한 구체적인 치료법은 아직 개발되지 않았습니다. 그러나 금연, 혈압 조절, 과체중 감소, 건강한 식단 유지와 같은 생활 방식의 변화는 연령 관련 황반변성의 진행을 예방하는 데 도움이 될 것으로 생각됩니다. 특히, 질병이 중기로 진행될 경우, AREDS(Age-Related Eye Disease Study) 형태의 식이 보충제가 진행을 줄이는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있으며, 조기 연령 관련 황반변성이 중기 연령 관련 황반변성으로 진행되는지를 판단하고 관찰하는 것이 권장되고 있습니다. 과거 AREDS 연구 결과에 따르면 AREDS 유형의 식이 보충제 (AREDS formula)를 권장하고 있습니다. 이는 중기 연령 관련 황반변성으로 진단될 경우 진행 단계의 위험을 25%까지 감소시킬 수 있기 때문입니다. 후속 연구를 통해 임상적으로 권장되는 AREDS2 유형의 식이 보충은 하루 기준 비타민C 500mg, 비타민E 400IU, 루테인 10mg, 지아잔틴 2mg, 아연 80mg을 기준으로 합니다.
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말기 또는 진행성 연령관련 황반변성은 황반변성이 더 진행되어 실명을 유발하는 경우로 크게 두 가지 유형으로 나누어집니다. 광수용체와 망막색소상피세포 변성이 크게 진행되어 황반 중심에 큰 위축을 일으키는 지도상위축 Geographic atrophy 이 발생한 경우와 신생혈관 발생으로 수반되는 출혈이나 부종으로 인해 황반의 기능을 저하시키는 삼출성 황반변성이 발생한 경우입니다.
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지도상위축이나 신생혈관에 의한 실명을 예방하기 위해 많은 노력이 있어왔습니다. 그중 최근 급격한 시력 상실을 유발하는 삼출성 황반변성의 치료법이 크게 발전하고 있습니다.
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삼출성 황반변성 치료법의 개발은 오랜 역사를 가지고 있습니다. 가장 일반적으로 사용되는 치료법은 레이저 광 응고술로, 원인이 되는 신생혈관을 레이저로 직접 파괴합니다. Macular Photocoagulation study에 따르면 레이저 응고술은 시력, 독서 속도, 대비 감도 측면에서 효과적인 것으로 간주되어 과거에 많이 시행되었으나, 시력 저하가 발생하는 환자의 수가 많고, 중심을 침범한 경우 치료가 어렵다는 단점을 가지고 있어 현재는 특별한 경우에만 시행되고 있습니다.
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중심부를 침범한 경우에도 적용할 수 있는 치료법으로 광역학요법(photodynamic therapy)이 개발되었습니다. 광역학요법은 광감작물질을 이용하여 증식 조직에 689nm 레이저를 선택적으로 조사하는 치료 방법입니다. 병변의 특정 조직에만 작용하기 때문에 주변 조직의 손상을 최소화할 수 있다는 장점이 있으며, 항체 주사가 개발될 때까지 레이저 광응고술을 대체할 수 있는 최상의 치료법으로 시행되어 왔습니다.
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이는 대표적인 연구인 TAP(Treatment of AMD with Photodynamic therapy)와 VIP(Verteporfin in Photodynamic therapy)에 따르면 대조군보다 치료군에서 더 많은 시력 보존 효과를 얻었기 때문입니다. 그러나 시력이 개선된 그룹은 드물었으며, 현재는 나중에 개발된 항체 주입 기술에 대한 보조 치료제로 사용되고 있습니다. 특히, 결절맥락망막병증의 치료와 다른 치료에 반응하지 않는 경우에 중요한 치료 방법 중 하나로 확립되었습니다.
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기존에 시행되었던 레이저 광응고술과 광역학요법에 이어 유리체강내 항혈관내피성장인자주입술이 개발되어 습성 연령관련황반변성 치료에 획기적인 발전을 이루었습니다. 항혈관내피성장인자는 혈관 신생을 억제하는 치료 방법 중 하나로 개발되었죠.
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혈관신생은 기존의 혈관에서 다양한 단계를 거쳐 새로운 혈관이 생성되는 과정을 의미합니다. 기존의 혈관이 확장되고 투과성이 증가함에 따라 주변 세포외기질이 분해되어 내피세포의 이동 및 증식을 촉진합니다. 내피세포가 내강을 생성함에 따라 새로운 모세혈관이 생성되어 혈관망을 형성하지만, 혈관 신생을 조절하는 인자와 혈관 억제인자가 균형을 이루면서 혈관 신생이 일어납니다.
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그중 가장 중요한 인자는 혈관내피성장인자(VEGF)로, 이 성장인자와 결합하는 RNA oligonucleotide ligand인 pegaptanib이며, 2004년 FAD 승인을 거쳐 다양한 항혈관내피세포성장인자가 개발되었습니다. 그중 recombinant humanized antibody fragment로 개발된 ranibizumab은 지금까지 VEGF-A의 모든 활동성 isoform과 결합하는 항체로 일반적으로 사용되고 있습니다.
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일반시험에서 치료군의 95%만이 15자 이내의 시력을 상실하였고, 안정적인 시력보존 효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났습니다. 특히 15자 이상의 시력 개선 효과가 있음을 보여 환자의 30~40%에서 매우 의미 있는 시력 개선 효과를 보였으며, 시력 보존은 물론 시력 개선에도 상당한 진전을 보였습니다. 또한 VEGF trap이라 불리는 aflibercept 도 개발돼 ranibizumab과 함께 습성 연령 관련 황반변성 치료의 두 축을 형성하고 있습니다. aflibercept는 VEGF receptor decoy로 작용하는 가용성 단백질로 VEGF 및 태반 성장 인자(PIGF)와 결합하여 작용합니다.
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임상시험에서 aflibercept는 1개월 간격뿐만 아니라 2개월 간격의 치료로도 상당한 시력 개선 효과를 보여, 잦은 치료에 대한 부담을 줄일 수 있을 것으로 기대할 수 있게 되었습니다. 아직 정식 허가를 받지는 않았지만 오프라벨 (off-lable)로 사용되는 bevacizumab까지 고려할 때, 3가지 항 혈관내피세포 성장인자 모두 국내에서 치료제로 사용할 수 있게 되었습니다. CATT 연구에 따르면 bevacizumab을 매달 주사하면 8자의 시력 개선 효과가 나타났고, ranibizumab을 매달 주사 시 8.5자의 시력 개선 효과를 보였습니다.
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View1 연구에서 VEGF-A, VEGF-B 그리고 PIGF와 결합하는 aflibercept는 시력을 10.9자 개선한 것으로 보고되었습니다. 최근 897명의 환자를 대상으로 한 fight retinal blindness registry 데이터 연구에서 ranibizumab과 aflibercept가 3년 치료 후, 시력 및 치료 횟수 면에서 유사한 결과를 보였습니다. 최근에는 ranibizumab이나 aflibercept에 대한 바이오시밀러가 활발히 개발되고 있기에 습성 황반변성 치료를 위해 가까운 장래에 도입될 것으로 기대되고 있습니다.
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